Ampicilinu odolaly dva české enterokoky ze 692. U třetiny z nich k němu přesto nemá smysl přidávat gentamicin

Enterokoky jsou nenápadný rod. Většinu času žijí ve střevě, nikoho netrápí a nikdo o nich nemluví. Když se ale dostanou do krve, je léčebných možností málo — evropská výroční zpráva o rezistenci to shrnuje větou, že „Enterococci have intrinsic resistance to several antimicrobial classes, and any additional acquired AMR severely limits the number of treatment options.“, a dodává, že se v nemocničním prostředí snadno šíří. Evropská surveillance u nich přitom neměří to, co se na první pohled zdá. Neměří, jak dobře jednotlivá antibiotika účinkují. Měří něco specifičtějšího: jestli se dvě antibiotika, která by měla spolupracovat, ještě potkají. Čtyři z šesti českých enterokokových indikátorů dosud v HSPA Monitoru neměly jediný článek, který by na ně ukazoval. Tenhle text je doplňuje — a začíná tím, co to číslo doopravdy znamená.

Co ten test vlastně měří

Klíč k celému článku leží v jedné poznámce evropské normy pro vyšetřování citlivosti. Referenční komise EUCAST uvádí v aktuální verzi svých breakpointových tabulek u rodu Enterococcus nejdřív základní fakt: „Enterococci are resistant to aminoglycosides when used in monotherapy. However, synergy with beta-lactams or glycopeptides is still likely if the isolate does not express an acquired aminoglycoside-modifying enzyme.“ Tedy: gentamicin sám o sobě na enterokoka nezabírá nikdy. Smysl dává jen v kombinaci s betalaktamem (typicky ampicilinem nebo amoxicilinem) nebo s glykopeptidem (vankomycinem) — a i tam jen za podmínky, že si bakterie nepořídila získaný enzym, který aminoglykosid rozkládá. Dvě antibiotika, z nichž jedno samo nefunguje, pak dohromady zabíjejí líp než kterékoli z nich zvlášť. Tomu se říká synergie a EUCAST ji v citované větě označuje slovem likely, ne jistotou.

Druhá poznámka pak vysvětluje, k čemu je gentamicinový test: „Gentamicin can be used to screen for the presence of aminoglycoside-modifying enzymes (high-level aminoglycoside resistance).“ A doplňuje, co znamená pozitivní výsledek: „Isolates with gentamicin MIC >128 mg/L or a zone diameter <8 mm denote presence of aminoglycoside-modifying enzymes. Combinations between penicillins or glycopeptides and aminoglycosides will not be synergistic, except streptomycin which must be tested separately if required.“

Přeloženo: pozitivní test neříká „ampicilin nezabírá“. Ampicilin zabírá dál. Říká, že bakterie si vyrobila enzym, který gentamicin rozbije dřív, než stačí cokoli udělat — a že přidávat ho k ampicilinu už nemá smysl, protože dvojice přestala být synergická. Z dvojkombinace zbude jedno antibiotikum a jedna infuze navíc s rizikem poškození ledvin. Jediná záložní cesta uvnitř aminoglykosidů je podle EUCAST streptomycin, který má vlastní screeningový test: „Isolates screening positive with gentamicin for aminoglycoside-modifying enzymes may still exhibit synergy with streptomycin.“

Dva druhy, dvě různé bakterie

Nejsilnější věc, kterou česká data ukazují, je kontrast uvnitř jednoho rodu. E. faecalis a E. faecium se v učebnici liší jedním písmenem; v datech vypadají jako dvě různé nemoci.

U E. faecalis tedy platí, že jádro léčby stojí pevně: aminopenicilinům odolaly dva izoláty ze 692 a vankomycinu rovněž dva. Co vypadlo, je posila. U E. faecium je to naopak — vypadlo jádro. Aminopenicilinům odolává 94,9 % izolátů, takže na ně jako na lék volby spoléhat nelze a hlavní zálohou zůstává vankomycin — a ten je neúčinný u 18,3 % izolátů. Právě proto ECDC ve výroční zprávě u E. faecium připomíná, že „WHO has listed vancomycin-resistant E. faecium as a pathogen of high priority in the global bacterial pathogen priority list“ — u E. faecalis žádnou takovou větu neuvádí.

Kde Česko stojí v Evropě — a kde se srovnávat vůbec nedá

Tady je nutné být přesný, protože nabídka srovnání je mnohem menší, než se zdá. Evropská výroční zpráva o rezistenci má v tabulce populačně vážených průměrů u celého rodu enterokoků jen dva řádky: E. faecalis a gentamicin, a E. faecium a vankomycin. Pro zbylé čtyři z šesti českých hodnot — včetně gentamicinu u E. faecium a včetně obou faecalisových „dobrých“ čísel — unijní referenční hodnota v téhle vlně jednoduše neexistuje. Dopočítat si ji z Atlasu by znamenalo vyrobit číslo, které ECDC vědomě nezveřejnilo, a tenhle text to nedělá.

Z těch dvou řádků plyne jedna věc jasně a jedna vůbec ne. Jasné je postavení Česka v roce 2024: u E. faecalis leží česká hodnota 9,8 bodu nad unijním průměrem a devadesátipětiprocentní interval spolehlivosti kolem českých 32,4 % (28,9 až 36,0 %) evropskou hodnotu 22,6 % nezahrnuje. Jasné je i to, že evropský průměr klesá — z 29,0 na 22,6 % mezi lety 2020 a 2024, se statisticky významným trendem, který potvrzuje ECDC. A jasné je, že česká řada nikam nesměřuje: kolísá mezi 26,4 a 38,5 %.

Nejasné je naopak všechno kolem VRE. České číslo 18,3 % je sice nad unijním průměrem 16,5 %, jenže interval spolehlivosti kolem něj sahá od 14,6 do 22,0 % a evropskou hodnotu zahrnuje. Statisticky vzato tedy Česko od průměru odlišit nelze a tenhle článek netvrdí, že je na tom hůř. Je to zároveň důvod, proč mají všech šest enterokokových indikátorů v datovém kontraktu HSPA Monitoru signál neutrální a prázdný benchmark: při jmenovatelích v řádu stovek izolátů by barevný semafor tvrdil víc, než data unesou.

Co o náhradě gentamicinu ví literatura — a u jaké diagnózy

Tady se dostáváme k otázce, kvůli které se ten test vůbec provádí. Nejdřív ale nutné vymezení, bez kterého by následující odstavce byly zavádějící: publikovaná evidence, kterou tenhle článek cituje, se týká výhradně infekční endokarditidy způsobené E. faecalis. Surveillance přitom sbírá všechny invazivní izoláty z krve a mozkomíšního moku, tedy i katétrové sepse, infekce po břišních operacích a další stavy, kde se kombinační léčba řídí jinými úvahami a kde srovnávací studie tohoto typu nejsou. Pozitivní screening u izolátu není sám o sobě indikací k záměně gentamicinu za ceftriaxon; co následuje, platí pro endokarditidu, ne pro každý pozitivní výsledek.

Pro tu diagnózu je odpověď v recenzované literatuře poměrně jednotná a stará přes deset let: nahradit aminoglykosid druhým betalaktamem, konkrétně ceftriaxonem.

Podle záznamů v PubMed publikovala multicentrická kohorta ze sedmnácti španělských a jedné italské nemocnice (Fernández-Hidalgo N. et al., Clinical Infectious Diseases, 2013) srovnání 159 pacientů léčených ampicilinem s ceftriaxonem a 87 pacientů léčených ampicilinem s gentamicinem. Mezi skupinami nebyl rozdíl v úmrtnosti během léčby (22 % vs 21 %) ani po třech měsících (8 % vs 7 %), v selhání léčby (1 % vs 2 %) ani v relapsech (3 % vs 4 %). Rozdíl byl jinde: přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům postihlo 25 % pacientů na gentamicinu proti 1 % na ceftriaxonu, především kvůli nově vzniklému renálnímu selhání (23 % vs 0 %). Závěr práce zní doslova, že kombinaci s ceftriaxonem lze použít „regardless of the high-level aminoglycoside resistance status of E. faecalis“ — tedy bez ohledu na výsledek právě toho testu, o kterém je tenhle článek.

Nezůstalo u jedné studie. Metaanalýza z roku 2021 (Mirna M. et al., Clinical Research in Cardiology) uzavírá, že kombinace s ceftriaxonem je vůči kombinaci s gentamicinem non-inferiorní a je spojená s nižší nefrotoxicitou (poměr šancí 0,45; 95% interval spolehlivosti 0,26–0,77) i s nižším podílem vysazení pro nežádoucí účinky (0,11; 0,03–0,46). Systematický přehled a metaanalýza z roku 2024 (Prosty C. et al., Clinical Infectious Diseases) shrnula deset observačních studií s 911 pacienty: proti ceftriaxonu měl gentamicin srovnatelnou celkovou úmrtnost (rozdíl rizik −0,8 bodu; 95% CI −5,0 až 3,5), srovnatelné relapsy i selhání léčby, ale o 26,3 bodu vyšší podíl přerušení léčby pro toxicitu (95% CI 19,8 až 32,7). Autoři zároveň otevřeně píší, že všech deset studií neslo vysoké riziko zkreslení a randomizovaná data chybějí.

Kdo kolik testuje

Zbývá otázka, jestli se ta česká a evropská čísla vůbec smějí postavit vedle sebe. Odpověď je „ano, ale se třemi výhradami“ — a ani jedna z nich není ve prospěch žádné strany.

Za prvé, unijní průměr stojí na polovině izolátů. Třicet zemí nahlásilo za rok 2024 celkem 36 610 invazivních izolátů E. faecalis, ale výsledek citlivosti ke gentamicinu mělo jen 18 260 z nich, tedy 49,9 %. Zpráva k tomu dodává: „for each year more than one third of the countries reported that susceptibility to gentamicin was tested for <90% of isolates“. Kterým směrem chybějící polovina izolátů unijní průměr posouvá, se z dat vyčíst nedá — ECDC to neuvádí a výběrové testování může působit oběma směry.

A za české pokrytí testováním ručit nelze vůbec. Nabízí se poměr 675 ku 692 — tolik izolátů mělo výsledek gentamicinu, respektive vankomycinu a aminopenicilinů — a číst ho jako „Česko vyšetřuje 97,5 % izolátů“. Nejde to. Atlas vede jen počty vyšetřených izolátů, ne počet hlášených; kolik jich české laboratoře do EARS-Net za rok 2024 poslaly celkem, výroční zpráva po zemích neuvádí (rozpad po zemích je jen v samostatných „Country summaries“, ne v hlavní zprávě). Skutečný jmenovatel tedy může být větší než 692 a české pokrytí odpovídajícím způsobem nižší — teoreticky i na úrovni unijních 49,9 % nebo pod ní. Poměr 675 ku 692 je pouze horní mez a s unijním číslem, které je počítáno z hlášených izolátů, se nedá poměřovat. Článek proto o pilnosti českých laboratoří netvrdí nic.

Za druhé, Česko odebírá málo hemokultur. Podle metodické tabulky výroční zprávy připadá v nemocnicích obsluhovaných českými laboratořemi 23,4 setu hemokultur na 1 000 pacientodnů — šesté nejnižší číslo z 26 zemí, které údaj vykázaly, zatímco medián je 58,6 a Dánsko hlásí 265,8. Co se neodebere, to se nezachytí. Na podíly rezistence to nemá přímý vliv, ale nižší frekvence odběrů může měnit skladbu zachycených případů. Jakým směrem, ta statistika sama neurčuje — k tomu by byla potřeba data o tom, u kterých pacientů se v Česku hemokultura odebírá a jak se u nich rezistence liší. Zůstává to tedy jako nejistota, ne jako známý posun nahoru nebo dolů.

Za třetí, pokrytí a reprezentativnost. České laboratoře hlásící do EARS-Net pokrývají podle odhadu ECDC 70 % populace; geografická, nemocniční i izolátová reprezentativnost je hodnocena stupněm High ve všech třech kritériích. Vzorek je tedy neúplný spíš objemem než složením.

A za čtvrté, čeho se nikdo za Česko nedopočítá. ECDC publikuje rozpad fenotypů — kolik izolátů odolává jedné, dvěma nebo všem třem sledovaným skupinám naráz — pouze za EU a EHP, a to jen u E. faecium: z 12 995 izolátů s kompletním vyšetřením (což je polovina všech hlášených) bylo citlivých ke všem třem skupinám 8,7 %, rezistentních k jediné 33,1 %, ke dvěma 47,2 % a ke všem třem 11,0 %. Za Česko takový rozpad nikde není, a spočítat ho z dílčích podílů nelze — přesně z důvodu, který rozebírá článek o souběhu rezistencí: geny odolnosti cestují spolu, takže součin dílčích čísel dává systematicky špatnou odpověď.

Co s tím

Česko je v evropské surveillance rezistence od roku 2000 a enterokoky hlásí od roku 2001; národním uzlem sítě je Národní referenční laboratoř pro antibiotika Státního zdravotního ústavu. Data tedy existují, jsou dlouhá a jsou české. Chybí jim domácí čtení.

Konkrétně chybí tři věci. První je rozlišování. Dokud se o „rezistenci enterokoků“ mluví jako o jednom čísle, splývá druh, u kterého drží jádro léčby a vypadla posila, s druhem, u kterého vypadlo jádro. Jsou to dvě různé situace vyžadující dvě různá opatření: u E. faecalis jde o volbu druhého léku v kombinaci, u E. faecium o hygienu a zabránění šíření vankomycin-rezistentních kmenů po oddělení — tedy o okruh nemocničních infekcí.

Druhá je testování streptomycinu. EUCAST výslovně uvádí, že izolát s pozitivním gentamicinovým screeningem může se streptomycinem synergii ještě vykazovat a že se to dá otestovat samostatně. Kolik českých laboratoří to u pozitivních izolátů dělá, se z EARS-Net zjistit nedá — síť streptomycin nesbírá. Je to otázka, na kterou by odpověď měl mít národní antibiotický program, ne evropská databáze.

A třetí je zařazení do cílů. Tři evropské cíle proti rezistenci do roku 2030, které Česko sleduje, se týkají MRSA, E. coli rezistentní k cefalosporinům třetí generace a karbapenem-rezistentní klebsielly. Enterokoky mezi nimi nejsou. To není chyba — cíle vybírala Rada EU podle jiných kritérií — ale znamená to, že jediné číslo, které o českých enterokocích systematicky vzniká, nikdo doma nepoužívá k ničemu. Rozdíl 9,8 bodu proti evropskému průměru za rok 2024 u metriky, jejíž evropská řada prokazatelně klesá, zatímco česká pátým rokem kolísá bez směru, je přitom přesně ten typ nálezu, kvůli kterému se surveillance dělá.